12月26日,國家衛(wèi)生健康委發(fā)布公告,將新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染調(diào)整為“乙類乙管”,并要求縣級以上醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)按照三個月的日常使用量動態(tài)準(zhǔn)備SARS-CoV-2感染相關(guān)中藥、抗SARS-CoV-2小分子藥物、解熱和止咳等對癥治療藥物。阿茲夫定是我國首個獲批上市的口服抗SARS-CoV-2小分子藥物,已在多項國際多中心臨床研究中展示出良好的療效及安全性。近日,經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn),一項在巴西開展的阿茲夫定用于SARS-CoV-2輕、中度感染患者的臨床試驗預(yù)印本已發(fā)布,在此,我們將針對該項研究的臨床結(jié)果展開解讀,共同探討阿茲夫定的療效與安全性。

阿茲夫定抗SARS-CoV-2機制明確,可有效抑制病毒復(fù)制

2022年7月,阿茲夫定獲得國家藥監(jiān)局緊急附加條件批準(zhǔn),成為中國緊急批準(zhǔn)授權(quán)使用的唯一一款國產(chǎn)新冠口服藥。2022年8月9日,國家衛(wèi)生健康委辦公廳、國家中醫(yī)藥局辦公室將阿茲夫定納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第九版)》。2022年12月7日,阿茲夫定被納入廣東省藥學(xué)會最新版新冠肺炎抗病毒治療臨床藥學(xué)指引。

阿茲夫定是一種廣譜RNA病毒抑制劑,能特異性作用于SARS-CoV-2聚合酶 (RdRp),在SARS-CoV-2的RNA合成過程中嵌入病毒RNA,從而抑制SARS-CoV-2復(fù)制,達到治療SARS-CoV-2感染的作用。

（ 阿茲夫定的作用機制 ）

用于SARS-CoV-2輕、中度感染患者, 阿茲夫定療效顯著、安全可耐受

1、阿茲夫定片用于治療SARS-CoV-2輕度感染患者的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的安全性和有效性臨床試驗

研究設(shè)計:

納入312患者,共281例患者完成治療,旨在評估阿茲夫定1mg片劑對比與安慰劑在SARS-CoV-2輕度感染患者中的臨床療效和安全性。

研究結(jié)果:

WHO臨床進展量表: 兩組之間初始評分(p=0.999)和最終得分(p=0.700)無顯著差異。阿茲夫定受試者在臨床出院時1分的比例為2.0%,98%的受試者0分。安慰劑組,2.2%患者臨床出院時1分,97.8%患者0分。

阿茲夫定可顯著縮短輕度感染患者核酸轉(zhuǎn)陰時間: 第一次核酸轉(zhuǎn)陰時間:與安慰劑組相比,阿茲夫定治療的受試者首次核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短(5.55天 Vs. 8.27天; P<0.001);第二次核酸轉(zhuǎn)陰時間:與安慰劑組相比,阿茲夫定治療的受試者首次核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短(6.70天 Vs. 9.40天; P<0.001)。阿茲夫定個體出院所需的時間明顯縮短。

【阿茲夫定組和安慰劑組所有受試者第一次和第二次核酸檢測陰性的時間比較】

（ 數(shù)據(jù)是平均值 （SD）  紅條： 阿茲夫定； 藍(lán)條： 安慰劑 ）

阿茲夫定可顯著減少體內(nèi)病毒載量: 與安慰劑組相比。用藥后D3、D5和D7天觀察到阿茲夫定組的病毒載量顯著降低(p<0.001)。

【治療期間阿茲夫定組和安慰劑組病毒載量分析（ddPCR）】

（ 紅線： 阿茲夫定； 藍(lán)線： 安慰劑 ）

阿茲夫定耐受性良好: 阿茲夫定組不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似,不良事件主要與頭痛(36例)、頭暈(35例)、AST升高(21例)、惡心(19例)、ALT增加(14例)、D二聚體增加(11例)有關(guān),不良事件均較快恢復(fù)正常并維持至治療結(jié)束。

阿茲夫定對輕度感染人群肝腎功能無顯著影響: 腎功能指標(biāo)包括肌酐和血尿素氮在治療期間與安慰劑組沒有顯著差異。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和總膽紅素值在正常范圍內(nèi),藥物對肝臟的耐受性良好。

【治療期間阿茲夫定組、安慰劑組腎臟和肝臟標(biāo)志物的動態(tài)變化】

（ 數(shù)據(jù)為中位數(shù)（SD）紅線： 阿茲夫定； 藍(lán)線： 安慰劑 ）

2、阿茲夫定片用于治療SARS-CoV-2中度感染患者的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的安全性和有效性臨床試驗

研究設(shè)計:

納入180例患者,172例完成治療,旨在評價阿茲夫定對比安慰劑在SARS-CoV-2 中度感染患者中的療效和安全性。

研究結(jié)果:

阿茲夫定顯著改善中度感染患者臨床狀態(tài)

WHO臨床進展量表: 出院時阿茲夫定組評分為0.02±0.15,對照組評分為0.11±0.31,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.024)

癥狀改善: 用藥后第1天、第2天和第3天,阿茲夫定可顯著改善患者體溫恢復(fù)時間(<37.6℃ 腋下)和寒顫,且可縮短發(fā)熱持續(xù)時間。

阿茲夫定可顯著縮短中度感染患者核酸轉(zhuǎn)陰時間: 第一次核酸轉(zhuǎn)陰時間:與安慰劑組相比,阿茲夫定組核酸第一次轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短(6.24 Vs. 7.94天,P=0.002);第二次核酸轉(zhuǎn)陰時間:與接受安慰劑治療的受試者(8.89 天)相比,接受阿茲夫定治療的受試者連續(xù)轉(zhuǎn)陰的時間顯著縮短(7.73 天;p=0.028)。

【阿茲夫定組和安慰劑組所有受試者第一次和第二次核酸檢測陰性的時間比較】

（ 數(shù)據(jù)是平均值 （SD） 紅條： 阿茲夫定； 藍(lán)條： 安慰劑 ）

用藥后病毒載量下降顯著: 用藥后3天、5、7、9、11天病毒載量較對照組顯著降低。

【治療期間阿茲夫定組和安慰劑組病毒載量分析（ddPCR）】

（ 紅線： 阿茲夫定； 藍(lán)線： 安慰劑 ）

阿茲夫定耐受性良好: 阿茲夫定組和安慰劑組不良事件率無差異,不良事件主要有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高13例、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高45例、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高10例,1級頭痛8例,不良事件均較快恢復(fù)正常并維持至治療結(jié)束。研究中觀察到的不良反應(yīng)與其他抗病毒藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)相同,沒有觀察到非預(yù)期不良反應(yīng)。

阿茲夫定對中度感染人群肝腎功能無顯著影響: 阿茲夫定耐受良好,腎臟和肝臟損傷阿茲夫定組與對照組無顯著性差異。

【治療期間阿茲夫定組、安慰劑組腎臟和肝臟標(biāo)志物的動態(tài)變化】

（ 數(shù)據(jù)為中位數(shù)（SD）紅線： 阿茲夫定；藍(lán)線：安慰劑 ）

上述研究結(jié)果表明,阿茲夫定可縮短輕、中度SARS-CoV-2感染患者的核酸轉(zhuǎn)陰時間、加快病毒消除、顯著降低病毒載量、減輕患者癥狀、縮短病程, 且安全性良好、對患者肝腎功能無顯著影響。

新研究獲批,阿茲夫定或可用于SARS-CoV-2暴露后預(yù)防?拭目以待

阿茲夫定片用于暴露后預(yù)防SARS-CoV-2感染的臨床試驗近日在菲律賓獲批開展。據(jù)最新消息,12月29日,阿茲夫定在菲律賓的首例受試者隨機入組成功,且已服藥完畢。此次臨床研究為一項評估阿茲夫定對比安慰劑,在有癥狀SARS-CoV-2感染者的家庭密切接觸者中預(yù)防SARS-CoV-2感染的有效性和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照II/III期臨床研究。期待該研究可以提供更多可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),為SARS-CoV-2感染的“防治攻堅戰(zhàn)”再添“有效保護盾”。(文章來源: 醫(yī)脈通)

參考文獻:

Paula Cabral et al. 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square.